Năm Hàm Hòa thứ 2 (327), Tô Tuấn khởi binh làm loạn. Năm sau (328), Tô Tuấn chiếm được kinh thành Kiến Khang, con trai Đào Khản là Đào Chiêm bị giết. Bình Nam tướng quân Ôn Kiệu phái người đến Kinh Châu mời Đào Khản cần vương. Nhưng Đào Khản vì không được làm cố mệnh đại thần cho Thành Đế nên không hài lòng, lấy lý do "tướng ngoài biên cương, không dám vượt chức" để cự tuyệt. Về sau Ôn Kiệu nhiều lần khuyên giải Đào Khản mới nhận lời, phái Đô hộ Cung Đăng lĩnh binh đến giúp. Nhưng sau khi tuyên bố tội trạng của Tô Tuấn, Đào Khản lại đổi ý, đuổi theo gọi Cung Đăng trở về. Ôn Kiệu lại viết thư cho Đào Khản, nội dung khẩn thiết, hết sức bày tỏ lợi hại, còn dùng cái chết của Đào Chiếm để khích động Đào Khản; đồng thời Vương Khiên Kỳ và vợ ông Cung thị cũng khuyên giải. Cuối cùng, Đào Khản mới quyết định thảo phạt Tô Tuấn, phát tang cho Đào Chiêm rồi tự mình soái quân đến Thạch Đầu gặp Ôn Kiệu.

Khi ấy Dữu Lượng đang ở Thạch Đầu. Có người nói Đào Khản muốn giết Dữu Lượng, vì Dữu Lượng chịu trách nhiệm chính trong việc Tô Tuấn tạo phản, vả lại nhiều người nói rằng Đào Khản không được làm cố mệnh đại thần là do Dữu Lượng. Dữu Lượng rất sợ hãi, bèn làm theo kế của Ôn Kiệu, vừa gặp mặt đã vái chào Đào Khản. Đào Khản kinh ngạc nói: "Dữu Nguyên Quý sao lại vái chào Đào Sĩ Hành!" Vì Đào Khản nắm giữ trọng binh Kinh Châu, nên được mọi người đề cử làm minh chủ.

Tháng 5, chư quân cần vương tấn công Kiến Khang. Đào Khản cho rằng quân đội của Tô Tuấn đều là lưu dân phương bắc, kiêu dũng thiện chiến, khí thế lại đang thịnh, không nên vội đánh. Nhưng mọi người đều muốn 1 trận đánh bại quân giặc, kết thúc chiến sự. Dữu Lượng soái quân tấn công Tô Tuấn bị thất bại, phải dâng roi ngựa để tạ tội với Đào Khản. Ông chỉ nhẹ nhàng nhắc nhở Dữu Lượng đã thất bại 2 lần, không nên sai lầm nữa. Ôn Kiệu giằng co với Tô Tuấn không có tiến triển, trong quân hết lương, cho người đến vay Đào Khản. Ông căm phẫn chư quân khinh địch xuất quân, không muốn cho mượn lương, còn muốn rút quân về Kinh Châu. Mao Bảo khuyên ngăn, Đào Khản mới đổi ý, cấp cho Ôn Kiệu 5 vạn thạch lương. Không lâu sau, Mao Bảo thiêu hủy nơi chứa lương của Tô Tuấn ở Cú Dung và Hồ Thục, khiến cho phản quân rơi vào nguy cơ thiếu lương.

Đào Khản lắng nghe kiến nghị của mọi người, cho Si Giám từ Quảng Lăng vượt sông đến giữ Kinh Khẩu, đông tây giáp kích Tô Tuấn. Bộ tướng của Si Giám là Lý Căn kiến nghị đắp lũy Bạch Thạch ở Tra Phổ, Đào Khản nghe theo, lập tức cho xây dựng, chỉ một đêm là xong, khiến quân Tô Tuấn kinh sợ.

Khi bộ tướng của Tô Tuấn là Trương Kiện, Hàn Hoảng tấn công lũy Đại Nghiệp do Quách Mặc trấn giữ, Đào Khản muốn đến cứu, nhưng trưởng sử Ân Tiện cho quân Kinh Châu quen thủy chiến mà kém bộ chiến, không bằng cứ tấn công thành Thạch Đầu, nếu thành công cũng là giải vây cho Đại Nghiệp. Đào Khản lĩnh thủy binh tấn công Thạch Đầu, còn Dữu Lượng, Ôn Kiệu và Triệu Dận lĩnh hàng vạn binh từ lũy Bạch Thạch áp sát Kiến Khang. Tô Tuấn phái Khuông Hiếu đánh bại Triệu Dận, vì vậy Tô Tuấn đắc thắng, rời khỏi đại quân, chỉ đưa một ít kỵ binh lên phía bắc tập kích quân cần vương, đến gò Đông Bạch, phía đông Đông Lăng, chẳng may ngựa bị vấp, ngã ra bị giết.

Bộ chúng của Tô Tuấn nghe tin ông ta tử trận thì tan rã, Đào Khản cùng chư quân nhờ vậy mà tấn công thành Thạch Đầu thuận lợi, đến năm sau thì tiêu diệt và thu hàng hoàn toàn tàn dư thế lực của Tô Tuấn.